Słów kilka o lipidach komórki nowotworowej...

Kinga Pinkowicz

Na wczesnych etapach kancerogenezy, na poziomie komórkowym dochodzi do rewolucyjnych zmian metabolizmu lipidów, prowadzących do: zmiany składu chemicznego błon komórek nowotworowych, zaburzenia procesów przekazywania sygnałów oraz zmiany właściwości elektrycznych i strukturalnych błon.

„Lipidy to nie są zwykłe „oka w rosole, obrzydliwy tłuszcz”. Bez tego „tłuszczu” nie byłoby komórek, a bez nich, Nas wszystkich.” [3]

Lipidy wraz z białkami stanowią dwa podstawowe typy cząsteczek obecnych w błonach komórek wszystkich żyjących na naszej planecie organizmów. Błona komórkowa jest istotnym czynnikiem wyznaczającym integralność komórki i jej zdolność do homeostazy. Jest ona nie tylko mechanicznym odgraniczeniem komórki od otoczenia, lecz także organem za pomocą, którego komórka oddziałuje na środowisko zewnętrzne i odwrotnie. Wszelkie zaburzenia w składzie błon, jak i zmiany w ich funkcjach powodują nieprawidłowości w samej komórce. Zaburzenia w funkcji komórki mogą ujawniać się w zmianie składu błony komórkowej, a zatem również w jej podwójnej warstwie, decydującej o ładunkach elektrycznych.

Schemat budowy błony biologicznej

Rysunek 1. Schemat budowy błony biologicznej. [3]

Fenotyp komórki nowotworowej.

Na podstawie wielorakich badań stwierdzono, że zaburzenia równowagi między syntezą a degradacją lipidów w komórkach towarzyszą wczesnym etapom rozwoju nowotworów.

Zmiana fenotypu komórki normalnej w nowotworową dotyczy:

  • zaburzeń właściwości elektrycznych błony (zmiana równowagi elektrycznej),
  • zmiany potencjału błonowego.

Na skutek tych nieprawidłowości dochodzi do zaburzeń transportu jonów i metabolitów przez błony, co z kolei może powodować alkalizację cytoplazmy. Dodatkowo uszkodzenie błon jest równoznaczne ze zmianami ich składu, co prowadzi do patologicznej komunikacji międzykomórkowej, oraz zmian kształtu komórek na skutek uszkodzenia struktury cytoszkieletu. Zaobserwowano wzrost ilości fosfolipidów, a zmniejszenie ogólnej ilości wolnych nienasyconych kwasów tłuszczowych w komórkach nowotworowych, w porównaniu z komórkami prawidłowymi. Dane literaturowe sugerują, że zwiększona ilość fosfolipidów może być wynikiem wzmożonej syntezy błony komórki powiązanej z przyśpieszoną proliferacją komórek nowotworowych. Mechanizmy odpowiedzialne za wzrost ilości fosfolipidów mogą zmieniać się wraz z naturą komórki, fazą wzrostu komórki i jej stopniem złośliwości. Jednocześnie potwierdzeniem wzrostu ilości fosfolipidów jest pojawienie się nowych grup funkcyjnych zarówno kwasowych, jak i zasadowych fosfolipidów, co przyczynia się do wzrostu wartości ładunku elektrycznego błony. Najważniejsze w skutkach są jednak zaburzenia barierowych funkcji błon, co prowadzi do utraty wewnątrzkomórkowej homeostazy jonów i rozregulowaniem metabolizmu komórki. Dochodzi również do utraty równowagi między procesami syntezy i naprawy uszkodzeń DNA (co prowadzi do ich akumulacji w genomie komórki), do nieprawidłowej transkrypcji, zaburzeń cyklu komórkowego i metabolizmu lipidów.

Patologiczny metabolizm lipidów.

Zmieniony metabolizm lipidów oznacza zaburzenia wytwarzania lipidowych przekaźników informacji i zmiany składu chemicznego błon biologicznych. Zmiany dotyczą również:

  • lokalizacji enzymów uczestniczących w syntezie i degradacji lipidów,
  • ekspresji genów kodujących te enzymy.

Jednocześnie dochodzi do zmian ekspresji genów białek transportujących lipidy, białek wiążących(anek syn, białek C2), czy białek biorących udział w przekazywaniu sygnałów, np. MARCKS (ang. myristyoylated alanine-rich C kinase substrates) i SREBP (ang. sterol regulatory element-binding protein). [3]

Udział białek MARCKS w regulacji wytwarzania wtórnych przekaźników informacji (DAG i IP3)

Rysunek 2. Udział białek MARCKS w regulacji wytwarzania wtórnych przekaźników informacji (DAG i IP3): A. w komórce niepobudzonej białko MARCKS oddziałuje elektrostatycznie przez swoją domenę obdarzoną ładunkiem dodatnim (+++) z ujemnie naładowanymi fosfolipidami inozytolowymi w błonie plazmatycznej, hamując aktywność fosfolipazy C (PLC), B. w wyniku pobudzenia komórki np. przez czynnik wzrostu, białko MARCKS może ulec fosforylacji, przez co domena dodatnio naładowana ulega neutralizacji. Białko przestaje oddziaływać z fosfolipidami inozytolowymi. Fosfolipidy te mogą być hydrolizowane przez fosfolipazę C do inozytolotrójfosoranu (IP3) i cząsteczek diacyloglicerolu (DAG). Diacyloglicerol jest aktywatorem kinazy białkowej C (PKC), zaś inozytolotrójfosoran jest kluczowym związkiem regulującym homeostazę jonów wapnia w komórkach, wiążąc się ze swoim receptorem- kanałem uwalniającym jony wapnia z ER. Aktywacja PKC często jest sygnałem dla komórki do przekształcenia w komórkę nowotworową. [3]

Lipidy odgrywają również bardzo ważną funkcję w mechanizmach apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórek), np. utrata asymetrycznego rozmieszczenia lipidów w błonie, na skutek zahamowania aktywności translokazy aminofosfolipidów w błonie erytrocytów, jest sygnałem dla białka osocza krwi, które wiążąc się z błoną tych komórek sprawia, że są one rozpoznawane przez makrofagi i niszczone. Wzrost stężenia lipidów eterowych i ceramidów w błonach innych typów komórek, prowadzi do indukcji apoptozy, zaś przedłużona ekspozycja komórek na przeciwutleniacze wzmaga ekspresję białka bcl2, czego wynikiem jest zahamowanie apoptozy. [5]

Uszkadzanie lipidów w błonach komórek przez reaktywne formy tlenu.

Nie do końca jest jasne, jaki mechanizm bierze udział w przekształcaniu normalnej komórki w nowotworową. Czynnikami prowadzącymi do rozwoju nowotworów, przez zaburzenia równowagi ustroju, są między innymi:

  • wady genetyczne,
  • toksyczne związki chemiczne,
  • onkowirusy,
  • infekcje bakteryjne,
  • stres oksydacyjny,
  • niezrównoważona dieta.

Jedną z teorii powstawania nowotworów jest udział reaktywnych form tlenu (RFT). Reaktywne formy tlenu (RFT) odgrywają kluczową rolę w podstawowych procesach biologicznych zachodzących w organizmie ludzkim, zarówno w stanie zdrowia, jak i choroby. Zaburzenie fizjologicznej równowagi pomiędzy produkcją reaktywnych form tlenu a ich unieczynnianiem przy udziale układu antyoksydacyjnego komórki, prowadzi do stanu szoku tlenowego (stresu oksydacyjnego). Zwiększona produkcja wolnych rodników w komórce występująca w stanach zaburzonego metabolizmu, niedotlenienia lub niedokrwienia, prowadzi do uszkodzenia podstawowych struktur komórkowych. Mechanizmy prowadzące do uszkodzenia komórek obejmują ich działanie na lipidy, białka i DNA. [5]

W komórkach nowotworowych dotkniętych uszkodzeniami lipidów i zmianami metabolizmu lipidów, dochodzi do zmiany tempa wzrostu komórek i ich morfologii. Dochodzi też do wytworzenia połączeń, nieistniejących w normalnych warunkach, między błonami mitochondrium a błonami retikulum endoplazmatycznego. Najczęstszym celem zmian jest fosfatydylocholina, biorąca udział w regulacji aktywności integralnych białek błonowych (dzięki zdolności do tworzenia struktur heksagonalnych w dwuwarstwach lipidowych). W wyniku badań przeprowadzonych na komórkach wątrobiaka Morrissa, stwierdzono, że komórki te charakteryzują się zwiększoną zawartością wolnych kwasów tłuszczowych, plazmalogenów (tj. fosfolipidy, w których skład wchodzą długołańcuchowe aldehydy (zamiast kwasów tłuszczowych), połączone wiązaniem enolowo-eterowym z gliceryną, oraz nienasycone kwasy tłuszczowe i - jako zasady - cholina lub etanoloamina) i estrów steroli. Dodatkowo zaobserwowano zmianę organizacji błon wewnątrzkomórkowych i zaburzenia segregacji białek enzymatycznych między odpowiednimi przedziałami komórek wątrobiaka (oznacza to, że enzymy, które w normalnej komórce są zlokalizowane np. w w błonie retikulum endoplazmatycznego, w komórkach nowotworowych mogą się znajdować w błonie mitochondrium). [2,3,5]

Przełącznik fosfocholina/glicerofosfocholina.

W zmianach struktury błon biologicznych komórek nowotworowych zasadniczą rolę odgrywa metabolizm fosfatydylocholiny. Jednocześnie jak się okazało, metabolizm tego fosfolipidu pełni kluczowe znaczenie w przekazywaniu sygnału, który jest odbierany jako sygnał do wejścia na drogę transformacji nowotworowej. w badaniach przeprowadzonych na komórkach nowotworu piersi (MCF-7), czy komórkach nabłonkowych gruczołów piersiowych kobiety (HMEC) poddawanych transformacji nowotworowej, wykazano znaczącą zmianę metabolizmu fosfatydylocholiny (tzw. przełącznik fosfocholina/glicerofosfocholina). W komórkach zdrowych to glicerofosfocholina jest podstawowym metabolitem choliny, dlatego w tych komórkach obserwujemy niski stosunek fosfocholina/glicerofosfocholina (poniżej jedności). W odróżnieniu od komórek normalnych, w komórkach transformowanych, metabolizm ulega przełączeniu w stronę wykorzystania fosfocholiny (stąd stosunek fosfocholina/glicerofosfocholina wzrasta kilkukrotnie, do ponad pięciu). Wynika to ze wzrostu zawartości w komórce nowotworowej fosfocholiny, co jest prawdopodobnie związane z intensyfikacją biogenezy błon biologicznych, wynikającą z przyspieszonego tempa wzrostu komórek nowotworowych. [5]

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe.

Liczne badania epidemiologiczne i doświadczalne na zwierzętach wskazują na istotną rolę niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych (NNKT) w procesie nowotworzenia.

Kwasy tłuszczowe pełnią istotną rolę w komórkach; są one niezbędne do prawidłowego funkcjonowania i zdrowia organizmu. Wśród nich wyróżnia się:

  1. Nasycone kwasy tłuszczowe- magazynują energię, biorą udział w transporcie lipidów, syntezie fosfolipidów i sfingolipidów, budujących błony biologiczne i biorących udział w modyfikacji białek (kowalencyjnej),
  2. Nienasycone kwasy tłuszczowe- dodatkowo odgrywają rolę w utrzymaniu optymalnej płynności błon komórkowych.

Wśród nienasyconych kwasów tłuszczowych szczególne znaczenie posiadają PUFA tj. wielonienasycone kwasy tłuszczowe, które regulują strukturę i właściwości mikrodomen lipidowych w błonach biologicznych, biorą udział w produkcji prostaglandyn i leukotrienów, w procesach przekazywania sygnałów i w aktywację czynników regulujących ekspresję genów. Niektóre z kwasów (np. należące do klasy n-6, czy n-3) nie są syntetyzowane w organizmie, stąd muszą być dostarczane w diecie. Bardzo ważnym jest kwas arachidonowy (20:4, n-6), kwas eikozopentaenowy (20:5, n-3), czy kwas dokozaheksaenowy (22:6, n-3). Dostarczają one wolnych rodników lipidowych oraz występują w cząsteczkach fosfatydyloseryny i fosfatydyloetanolaminy (pełniących rolę regulatorową wielu białek). Dodatkowo pierwszy z nich wpływa na ekspresje genów, a kolejne stanowią ważny prekursor lipidowych przekaźników informacji. Kwasy PUFA odgrywają też istotną rolę w apoptozie komórek. Udowodniono, że dieta uboga w PUFA wpływa na obniżenie ich stężenia w komórkach, co może powodować większe ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych, natomiast dieta obfita w te kwasy obniża ryzyko zapadalności na niektóre nowotwory (PUFA i ich metabolity są cytotoksyczne względem wybranych typów nowotworów). [4,5,6]

Wpływ wielonienasyconych kwasów tłuszczowych na ryzyko występowania nowotworów

Rysunek 3. Wpływ wielonienasyconych kwasów tłuszczowych na ryzyko występowania nowotworów. [3]

Podsumowanie:

Choroby nowotworowe są bardzo rozpowszechnione we współczesnym świecie. W krajach rozwiniętych stanowią one, po chorobach układu krążenia, drugą w kolejności przyczynę zgonów. Dzieje się tak, ponieważ nie jest do końca poznany mechanizm powstawania nowotworów, co uniemożliwia stworzenie skutecznego leku przeciwko tym schorzeniom, a także na skutek wytworzenia fenotypu oporności wielolekowej komórek nowotworowych przeciw stosowanym lekom przeciwnowotworowym.

Jak wynika z badań, zmiany metabolizmu lipidów na wczesnych etapach kancerogenezy pozwalają na odkrycie nowych strategii oceny ryzyka tworzenia nowotworów, nowych sposobów odżywiania oraz opracowanie nowych i skuteczniejszych metod terapii przeciwnowotworowej.

Bibliografia:

  1. Alberts Bruce i in., Podstawy biologii komórki, Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN 2005.

  2. Bartosz Grzegorz, Druga twarz tlenu, Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN 1995.

  3. Dołowy Krzysztof, Pikuła Sławomir, Szewczyk Adam, Błony biologiczne, Wydawnictwo Śląsk, Katowice 2004, wyd. 1.

  4. Jelińska Małgorzata, Kwasy tłuszczowe – czynniki modyfikujące procesy nowotworowe, Biul. Wydz. Farm. AMW Artykuł

  5. Pikuła Sławomir, Lipidy komórki nowotworowej, Postępy biologii komórki 2000; 15: 57- 77.

  6. Stryer Lubert, John L. Tymoczko, Jeremy M. Berg, Biochemia, Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN 2005.

Kategorie: Ocena | Lipidomika | Biochemia

Articles: Pinkowicz08 (last edited 2011-02-15 23:05:29 by localhost)