Przypadki kliniczne

• Panna Antonio, 22-letnia Włoszka - ma wrażenie, że jej brzuch wyjadany jest przez myszy a w pobliżu jej łóżka zalęgły się węże. Z powodu niekontrolowanych wybuchów agresji przyjęta na oddział psychiatryczny, tam wypiła wodę z wazonu i zjadła kwiaty, potem nalała parafinę na swoje łóżko i próbowała się podpalić.

• Panna Anna, 22-letnia Finka - próbowała udusić spotkaną na przystanku autobusowym 9-letnią dziewczynkę, a następnie zastygła w niewygodnej pozycji z usztywnionym prawym ramieniem wyciągniętym do przodu. W takiej też pozycji przywieziono ją do szpitala i w takiej pozycji zasnęła.

• Pan Ibrahim, 25-letni Pakistańczyk - pod wpływem ‘obcej siły’ próbował zabić własną matkę. Ma świadomość, iż siła ta owładnęła jego umysł i chciałby ją powstrzymać.

• Pan Fahmy, 26 letni Egipcjanin - twierdzi, iż jest Tutenchamonem i pozostaje na Ziemi od kilku tysięcy lat, a o nieśmiertelności dowiedział się od niebiańskiego głosu w swojej głowie.

• Pan Bruno, 26-letni Włoch - większość czasu spędza w łóżku, tam jedząc i wypróżniając się; nie poddaje się żadnym zabiegom higienicznym - jego ciało od tygodni pozostaje nieumyte.

• Panna Lidia, 30-letnia Amerykanka - do szpitala przywieziona przez policję z ulicy, po której włóczyła się niezrozumiale wykrzykując do przechodniów. Była brudna i zaniedbana, chociaż nie jest osobą bezdomną i ma rodzinę, która zapewnia jej środki do życia.

• Pan Stewart, 30-letni Kanadyjczyk - przekonany, że potrafi odczytywać ukryte informacje zawarte w liczbach i literach, np. na tablicach rejestracyjnych. Wykazuje ponadprzeciętny poziom IQ.

• Pani Perrin, 35-letnia Francuzka - święcie przekonana, że jej mąż został porwany i podstawiony przez innego człowieka. Słyszy także głosy zachęcające ją do przegania go z domu.

• Pan Becker, 45-letni Niemiec - uważa, iż jego ojciec, którego ostatni raz widział w dzieciństwie, kontroluje jego myśli i próbuje zrobić z niego impotenta. Swoje agresywne zachowania - pobił lekarza psychiatrę i zdemolował mu gabinet - tłumaczy wpływem ojca.

• Pan Donalds, 47-letni Kanadyjczyk - zastrzelił swoją żonę wierząc, iż jest ona w ciąży z innym mężczyzną i zatruwa mu posiłki. Sąd go uniewinnił uznając, iż w trakcie popełniania czynu pan Donalds był niepoczytalny; resztę życia spędzi w szpitalu psychiatrycznym.

• Pani Nicolet, 55-letnia Francuzka - od 3 ostatnich lat niemal stale słyszy głosy komentujące jej myśli i działania lub rozmawiające o niej między sobą. Jej zdaniem „oni” używają niewidzialnych promieni, śmieją się cały czas i przesyłają prąd elektryczny do jej genitaliów próbując pobudzić ją seksualnie.

---

Przedstawione powyższej autentyczne przypadki kliniczne opisują schizofreników - osoby zmagające się z poważną chorobą nie tylko duszy, ale i ciała. Zapewne niejeden z powyższych opisów wywoła pobłażliwy uśmiech na twarzy czytających, jednak należy sobie zdać sprawę z faktu, iż schizofrenia jest chorobą bardzo niebezpieczną; tak jak z politowaniem będziemy traktować osobę święcie przekonaną, iż ma kontakt z istotami pozaziemskimi, tak już przerażenie będzie budzić w nas wiadomość, iż osoba ta zabiła swoich krewnych… Schizofrenię można śmiało nazwać chorobą społeczną - zapada na nią co setny człowiek, a połowę pacjentów szpitali psychiatrycznych stanowią właśnie schizofrenicy. Chory nierzadko męczy się przez całe swoje życie; schizofrenia najczęściej ujawnia się w wieku młodzieńczym - między 15 a 30 rokiem życia. Zrozumienie molekularnych (i nie tylko) mechanizmów leżących u jej podstaw daje nadzieje na wczesną i skuteczną terapię. Terapię, która ulży nie tylko otoczeniu schizofrenika, ale przede wszystkim choremu; przyszło mu bowiem staczać bój z najtrudniejszym przeciwnikiem - własnym, rozszczepionym (gr. „schisma”) umysłem.

Obiegowa opinia o schizofrenii

Większość osób słysząc ‘schizofrenia’ myśli: 'rozdwojenie jaźni'. Jest to błędne skojarzenie - schizofrenik ma jedną osobowość, a osobowość mnoga charakteryzuje inne schorzenie, tj. dysocjacyjne zaburzenie tożsamości. Schizofreniczne rozszczepienie ( „schisma”) związane jest z umysłem (gr. „phrenos”) chorego, w którym istnieje rozłam między emocjami a rozumem. Stąd też irracjonalne zachowania i życie wypełnione doznaniami jak w koszmarze sennym.

Objawy

Stan chorobowy charakteryzuje brak zachowań charakterystycznych dla ludzi ‘zdrowych’ (objawy negatywne/deficytowe - izolacja od społeczeństwa, zubożenie mowy, problemy z pamięcią etc) oraz obecność pewnych nietypowych zachowań (tzw. objawy pozytywne/wytwórcze). Objawy wytwórcze dzielimy z kolei na psychotyczne (urojenia, halucynacje) i zdezorganizowane (emocjonalne reakcje nieadekwatne do sytuacji). Podział ten nie tylko pozwala na opisanie symptomów choroby jako takich, lecz także przydatny jest w planowaniu terapii farmakologicznej. Pamiętać należy bowiem, iż objawy pozytywne i negatywne mają odmienne podłoże molekularne i próbując zwalczyć jedne z nich, możemy nasilić drugie. W terapii przyjęło się niwelować przede wszystkim objawy pozytywne, które czynią schizofrenika osobą niebezpieczną dla otoczenia. Jednak to objawy negatywne przynoszą największe cierpienie pacjentowi...

Stany przypominające schizofrenię

Wystąpienie halucynacji i urojeń - objawów najbardziej charakterystycznych dla schizofrenii - niekoniecznie musi świadczyć o stanie chorobowym. Wywołać je mogą także następujące czynniki:

• Przyjmowanie substancji psychoaktywnych takich jak amfetamina, kokaina, LSD czy fencyklidyna (‘angel dust’, PCP);

• Uszkodzenie obszaru skroniowego lub przedczołowego mózgu;

• Zaburzenie słuchu - osoby z zaburzeniem słuchu często odnoszą wrażenie, iż wszyscy wokół nich szepczą, co może skutkować wrogim nastawieniem do otoczenia;

• Choroba Huntingtona - rozwijająca się ok. 40 roku życia genetyczna choroba zwyrodnieniowa ośrodkowego układu nerwowego; mogą towarzyszyć jej omamy i urojenia;

• Zaburzenia odżywcze - halucynacje spowodowane niedoborem niacyny, witaminy C , alergią na białko mleka krowiego czy gluten; ale także i nadmiar glutaminianu (glutaminian sodu - przyprawa charakterystyczna dla chińskiej kuchni) czy asparaginianu (aspartam - ‘słodzik dietetyczny’).

Okoliczności wystąpienia

Schizofrenia występuje częściej w dużych miastach, ale można to tłumaczyć faktem, iż człowiek w wielkim mieście jest bardziej samotny i w codziennym biegu trudniej mu liczyć na wsparcie ze strony innych. Niezwykle ważnym czynnikiem jest stres, który u pacjentów poprzedza praktycznie każdy epizod psychotyczny. Choroba ta występuje tak samo często u kobiet jak i u mężczyzn, jednak różny jest moment jej wystąpienia - prócz wyjątkowo stresogennego wieku młodzieńczego, u kobiet schizofrenia ujawnia się często podczas menopauzy, gdy spada poziom (wg niektórych neuroprotekcyjnego) estrogenu w organizmie.

Hipoteza genetyczna

W celu określenia znaczenia czynników genetycznych dla wystąpienia choroby przeprowadza się badania na bliźniętach jednojajowych. Dla schizofrenii prawdopodobieństwo zachorowania drugiego z bliźniaków jest równe ok. 50%. W przypadku bliźniąt dwujajowych odsetek ten spada i wynosi 15-20%. I nie chodzi tu o samą ‘moc sprawczą’ przekonania, iż posiadając bliźniaka jednojajowego jesteśmy skazani na chorobę; zgodność zachorowania u par jednojajowych bliźniąt, które myślały, że nie są jednojajowe jest większa niż u bliźniąt dwujajowych przekonanych o swej monozygotyczności. Dla obu rodziców chorych ryzyko wystąpienia choroby u dziecka wynosi ok. 46%. Nasuwa się skojarzenie, iż może sam fakt wychowywania się w otoczeniu osób schizofrenicznych predestynuje do zachorowania, jednakże dzieci schizofrenicznych matek adoptowane i wychowywane przez osoby nieschizofreniczne częściej zapadają na chorobę, niż dzieci mające jednego z opiekunów chorego.

Rola czynnika genetycznego w wystąpieniu choroby jest niepodważalna, jednak znalezienie jednego genu odpowiedzialnego za schizofrenię jest mało prawdopodobne. Choroba ta, zarówno pod względem objawów psychicznych jak i zmian organicznych jest zbyt skomplikowana. Bardziej prawdopodobna wydaje się hipoteza, iż jest to choroba wielogenowa, związana z polimorfizmem (różnorodnością alleli) genów kodujących następujące związki i struktury komórkowe:

• Metabotropowe receptory dopaminowe

• Metabotropowy receptor serotoninowy 5HT2A (wystąpienie halucynacji)

• Jonotropowy receptor GABA-A

• Metabotropowy receptor GABA-B

• Monoaminooksydaza B (MAO-B, inaktywacja dopaminy i serotoniny)

• Katecholo-O-metylotransferaza (COMT, inaktywacja dopaminy i noradrenaliny)

• Hydroksylaza tyrozyny (przekształcanie tyrozynę w prekursor dopaminy)

• Transporter serotoninowy (regulacja wychwytu zwrotnego serotoniny - objawy psychotyczne)

• Neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF, działanie neuroprotekcyjne, w schizofrenii możliwa mutacja Val 66 Met)

• Fosfolipaza A2 (uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych)

• Interleukiny 1 (istotne dla procesów zapalnych)

Zidentyfikowano także miejsca chromosomowe mogące mieć związek z rozwojem choroby: 5q, 6p, 6q (geny układu HLA – zgodności tkankowej), 8p (rozwój mózgu), 10p, 13p, 18p (układ fosfatydyloinozytolu odpowiedzialny za przekaz sygnału w komórce) i 22q. Miejsca związane z chromosomami 13, 18 i 22 predysponują także do zaburzeń maniakalno-depresyjnych. Czynnik genetyczny odgrywa wyjątkowo istotną rolę w odmianie choroby warunkującej schizofrenię dziecięcą, w której zmiany mózgowe są silnie zaznaczone. Na rolę genetyki wskazuje także fakt, iż ryzyko zachorowania rośnie wraz z wiekiem ojca (uszkodzenia w DNA narastają z czasem). Przeprowadzane badania genetyczne mają na celu wyjaśnienie, czy zaburzenia neuroprzekaźnictwa charakterystyczne dla choroby są determinowane genetycznie, czy są też zjawiskiem wtórnym spowodowanym nieprawidłowym rozwojem mózgu.

Kwestionowanie czynnika genetycznego

Definicja schizofrenii jako jednostki chorobowej przyjęta przez system diagnozy nozologicznej Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV) podkreśla, iż jest to „choroba charakteryzująca się pogorszeniem zdolności funkcjonowania w codziennym życiu”. Schizofrenicy nie nawiązują bliższych relacji z otoczeniem, nie zakładają rodzin i rzadko kiedy mają dzieci, częściej też popełniają samobójstwa. Gdyby choroba ta była warunkowana wyłącznie genetycznie, na drodze selekcji naturalnej częstotliwość występowania alleli za nią odpowiedzialnych spadłaby do zera (lub przynajmniej drastycznie się obniżyła), tymczasem odsetek schizofreników w społeczeństwie utrzymuje się na stałym poziomie i wynosi ok.1%. Nie jest to też choroba nowa - towarzyszy ona człowiekowi na przestrzeni wieków; o objawach zbliżonych do schizofrenii czytamy już w Piśmie Świętym:

„[..] zaraz wybiegł Mu naprzeciw człowiek opętany przez ducha nieczystego. Mieszkał on stale w grobach (nie nosił ubrania) i nawet łańcuchem nie mógł go już nikt związać. Często bowiem wiązano go w pęta i łańcuchy; ale łańcuchy kruszył, a pęta rozrywał, i nikt nie zdołał go poskromić. Wciąż dniem i nocą krzyczał, tłukł się kamieniami w grobach i po górach. […] I zapytał go (Jezus): ‘jak ci na imię?’ Odpowiedział Mu: ‘Na imię mi Legion, bo nas jest wielu (‘Legion’, bo wiele złych duchów weszło w niego)”. Mk 5, 3-5;9 (Łk 8, 27;30)

Schizofrenia a opętanie

Zanim po raz pierwszy w 1887 roku niemiecki psychiatra Emil Kraepelin opisał schizofrenię jako chorobę (samo słowo „schizofrenia” zostało zaproponowane przez szwajcarskiego psychiatrę Eugena Bleuler w 1911 r.), charakteryzujący ją stan często uważano za opętanie złymi duchami. Dzisiaj psychiatrzy nadal używają słowa „opętanie”, lecz do opisu innej jednostki chorobowej - epizodu psychotycznego występującego nagle, z ostro wyróżnionym początkiem i końcem, trwającego do kilku godzin. Towarzyszą mu omamy słuchowe i wzrokowe, często o wymiarze religijnym i strukturze spójnej ze sposobem myślenia przyjętym w społeczeństwie - gdy tymczasem zrozumienie myśli schizofrenika jest nie lada wyzwaniem dla psychiatry. Jak pisze J. Dębiec w książce „Opętanie”, „przekonania osoby opętanej o byciu opętanym poddają się modyfikującemu wpływowi otoczenia”, czego bynajmniej nie można powiedzieć o wyraźnie opornych na jakąkolwiek perswazję schizofrenikach, którym ciężko przychodzi uznanie siebie za osobę chorą.

Hipoteza organicznej choroby mózgu

Już w 1897 roku Alois Alzheimer, badacz neuropatologicznych zmian mózgowych, u pacjentów ze schizofrenią kliniczną zauważył zanik neuronów kory. Zmiany te opisał jako wyraźnie różne od zmian charakterystycznych dla otępienia starczego, nazwanego później chorobą Alzheimera. Kolejni badacze (Vogtowie) zwrócili uwagę na nienaturalnie małe neurony w prażkowiu i we wzgórzu schizofreników, nazywając je „Schwundzellen” („komórki zanikające”). Obrazowanie MRI u chorych wykazuje wyraźnie zmniejszoną objętość istoty szarej w korze przedczołowej (okolice grzbietowo-boczne, stąd też i problemy z pamięcią roboczą), skroniowej i hipokampie, co skutkuje poszerzeniem komór mózgowych. Przy zmalałych neuronach wzgórza i zmniejszonej objętości hipokampa i kory skroniowej obszary te wykazują nienaturalnie podwyższoną aktywność. W zdrowym mózgu aktywność ta charakteryzuje odbiór rzeczywistych wrażeń słuchowych, stąd też ‘głosy’ słyszane przez schizofrenika w jego odczuciu wydają się być jak najbardziej realne i niczym nie różnią się od innych odbieranych dźwięków!

Większość patologicznych zmian występuje w lewej półkuli mózgu odpowiedzialnej za ‘racjonalne’ pojmowanie świata. Odwrotnie niż u ludzi zdrowych, u schizofreników prawa, ‘emocjonalna’ półkula jest większa i ogólnie bardziej aktywna. Schizofrenicy częściej też są leworęczni.

Hipoteza neurorozwojowa

Badania nad jednojajowymi bliźniakami wskazują na rolę czynnika genetycznego w rozwoju schizofrenii, ale równie ważne może być środowisko prenatalne, w którym rozwijał się płód (bliźnięta jednojajowe mają przecież wspólną kosmówkę). Poszukując przyczyn zaburzeń neuroprzekaźnictwa w nieprawidłowej budowie mózgu zauważono zakłóconą budowę warstwową kory mózgowej (obecność płyty podkorowej w istocie białej mózgu) i nieprawidłowości w migracji neuronów odbywającej się w życiu płodowym (drugi trymestr ciąży). Zmiany charakterystyczne dla schizofrenii występują w tych obszarach mózgu, które dojrzewają najwolniej, a więc są najbardziej podatne na czynniki zewnętrzne. Stąd też tak istotny okresu płodowy i neonatalny dla rozwoju schizofrenii.

Czynnikami skorelowanymi z wystąpieniem choroby są:

• Przedwczesny poród;

• Mała masa urodzeniowa;

• Komplikacje porodowe (krwawienia);

• Złe odżywianie matki - wzrost urodzeń schizofreników w Holandii, których matki pierwsze miesiące ciąży przeszły zimą 1944/45r., kiedy to import żywności został przyblokowany przez Niemcy;

• Infekcje matki w trakcie ciąży (tzw. efekt pory urodzenia) - osoby urodzone zimą mają o ok. 5-8% wyższe prawdopodobieństwo zachorowania; jesienią, kiedy infekcje wirusowe są najczęstsze, ich matki były w drugim trymestrze ciąży (okres kluczowy dla rozwoju mózgu dziecka).

Infekcja u matki jest wyjątkowo niebezpieczna m.in. dlatego, iż gorączka w wysokości 38,5°C spowalnia podział neuronów, a 40°C - doprowadza do ich śmierci. Podobnie niebezpieczne są gorąca kąpiel i sauna.

Jeżeli zaburzenia neurogenezy skutkują rozwojem schizofrenii nasuwa się pytanie, dlaczego choroba ujawnia się z takim opóźnieniem? Odpowiedzią na to pytanie jest fakt, iż proces dojrzewania okolic kory przedczołowej (‘strażnika’ naszych emocji) trwa długo i kończy się ok. 22 roku życia - w wyjątkowo stresującym okresie, gdy ostatecznie żegnamy się z beztroskim dzieciństwem i stawiamy czoła problemom dorosłego życia. A należy pamiętać, iż nic tak łatwo nie wyzwala chorób psychicznych jak stres…

Hipoteza dopaminowa

Schizofrenię najczęściej tłumaczy się zaburzeniem równowagi dopaminowej (dopamina - neuroprzekaźnik katecholaminowy) w ośrodkowym układzie nerwowym. U podstaw choroby leży nieprawidłowe funkcjonowanie neuronów wytwarzających dopaminę - nadaktywność w szlaku mezolimbicznym (od jądra brzusznego nakrywki do jądra półleżącego przegrody; stąd objawy wytwórcze, zaburzone zachowania poznawcze, problemy z pamięcią) i niedoczynność w szlaku mezokortykalnym (projekcje do kory mózgowej, stąd objawy ubytkowe). Tłumaczy to stany psychotyczne u osób przyjmujących psychostymulanty pobudzające aktywność synaps dopaminergicznych. Należy tu podkreślić, iż sam poziom dopaminy u chorych jest na prawidłowym poziomie, zaburzona jest jednak (i to znacząco) jej dystrybucja.

Pierwsze próby farmakoterapii schizofreników ograniczały się właśnie do blokowania receptorów dopaminowych (leki takie jak chloropromazyna, haloperidol - jedne z pierwszych neuroleptyków stosowanych na szeroką skalę), jednak brak wybiórczości doprowadza do bardzo poważnych skutków ubocznych, takich jak:

• Dyskinezy i parkinsonizm wtórny - blokada szlaku nigrostriatalnego istotnego dla pobudzenia ruchowego;

• Hiperprolaktynemia - blok szlaku guzkowo-lejkowego prowadzący do wydzielania mleka u osobników obu płci;

• Pogłębienie objawów ubytkowych - jeszcze większa niedoczynność szlaku mezokortykalnego i ‘otępienie’ chorego.

Implikacji tych można uniknąć stosując tzw. neuroleptyki atypowe (np. klozapinę) -działające krócej na ‘niewybiórcze’ receptory D2 a intensywniej na bardziej specyficzne receptory D4, blokujące receptory serotoninowe 5HT2 (patrz: hipoteza serotoninowa) i dodatkowo zwiększające wydzielanie glutaminianu. Niestety, jak większość leków i one mają skutki uboczne - zwiększają ryzyko cukrzycy i osłabiają układ odpornościowy.

Hipoteza stresowa

Nadaktywne struktury dopaminergiczne schizofreników biegnące z śródmózgowia do układu limbicznego działają synergistycznie z osią stresową ‘podwzgórze-przysadka-nadnercze’. Mamy tu do czynienia ze sprzężeniem zwrotnym dodatnim - glikosteroidy stymulują przekaźnictwo dopaminergiczne, słowem: ‘stres wyzwala schizofrenię’. U chorych występuje podwyższone stężenie kortyzolu (‘hormonu stresu’) we krwi, co dodatkowo blokuje neutrofinę BDNF odpowiadającą za rozwój, regenerację, odżywianie neuronów i kontrolę uwalniania neurotransmiterów. Największe zapotrzebowanie na BDNF występuje w wieku ok. 22 lat (‘finisz’ przebudowy kory przedczołowej), co potwierdza wiek ujawnienia choroby.

Hipotezę stresową potwierdzają wywiady z pacjentami i ich rodzinami - nieoczekiwane zdarzenia losowe i stresujące sytuacje zaostrzają chorobę. Dlatego też tak ważne jest wsparcie i ciepło ze strony bliskich, by zapobiec i złagodzić ekspozycję chorego na stres.

Hipoteza glutaminianowa

Glutaminian jest neurotransmiterem pobudzającym będącym nośnikiem informacji między szlakami dopaminowymi. Zaburzone przekaźnictwo dopaminergiczne charakterystyczne dla schizofrenii wynikać więc może z niedoczynności synaps glutaminianowych. Fencyklidyna - substancja psychoaktywna wywołująca zarówno wytwórcze, jak i ubytkowe objawy schizofrenii - oddziałuje właśnie na układ glutaminianowy, hamując jonowe receptory NMDA. Co ciekawe, fencyklidyna nie wywołuje objawów psychotycznych u dzieci przed okresem dojrzewania - podobnie i jak schizofrenia. Za to gdy przyjmowana przez schizofreników, długotrwale pogarsza ich zdrowie psychiczne. Deficyt przekaźnictwa glutaminianowego tłumaczy także niedorozwój hipokampa, gdyż glutaminian kieruje stożkiem wzrostu neuronów.

Zaburzenie transmisji glutaminianowej w schizofrenii, stwierdzone w badaniach post mortem wynikać może ze zmniejszonej aktywności dipeptydazy NAAD. NAADaza katalizuje enzymatyczny rozpad dipeptydu NAAG (N-acetyloaspartyloglutaminianu) - antagonisty receptorów NMDA, a także prekursora glutaminianu. Hipoteza glutaminianowa znalazła swoje potwierdzenie w terapiach, jednak czystego glutaminianu nie podaje się - jego nadmiar powoduje obumieranie neuronów. Dobrym substytutem glutaminianu nie wywołującym neurotoksyczności wydaje się być kwas dikarboksylowy LY 354740, selektywnie stymulujący metabotropowe receptory glutaminianowe. Przy deficycie transmisji glutaminianowej można także stosować terapię wspomagającą jaką jest podawanie glicyny – aminokwasu niezbędnego do zaktywowania receptorów NMDA. Glicyna sama w sobie nie jest lekiem przeciwpsychotycznym, lecz zwiększa skuteczność innych neuroleptyków, w szczególności łagodząc objawy ubytkowe. Podobne działanie wykazuje cykloseryna.

Ostatnie badania dowodzą, iż blokowanie receptorów NMDA zamiast spodziewanego deficytu transmisji glutaminianowej może powodować nadmierną aktywację innych jonotropowych receptorów glutaminianowych, tj. AMPA i kainowych. Zaburzenie transmisji glutaminianowej, podobnie jak i dopaminowej wynika więc z zachwiania równowagi - w tym przypadku między presynaptyczną a postsynaptyczną częścią synaps glutaminianergicznych.

Hipoteza gabaergiczna

Glutaminian jest prekursorem innego neuroprzekaźnika – kwasu γ-aminomasłowego hamującego wszystkie typy neuronów, w tym i glutaminowe, i dopaminowe. Mało tego, neurony GABA mogą hamować same siebie, co paradoksalnie prowadzi do pobudzenia innych neuronów. Deficyt glutaminianu skutkuje deficytem GABA i zaburzeniem neuroprzekaźnictwa.

Hipoteza noradrenergiczna

Neurony ośrodkowego układu nerwowego niszczone być mogą przez neurotoksynę zwaną 6-hydroksydopaminą. Powstaje ona wskutek zaburzonego przekształcania dopaminy w noradrenalinę przez enzym dopamino-beta-hydroksylazę. Powstałe uszkodzenia skutkować mogą rozwojem choroby.

Hipoteza błonowa

Po podaniu schizofrenikom kwasu nikotynowego (tj. niacyny) nie występuje u nich rumień skórny, co wskazuje na zaburzenie w tworzeniu prostaglandyn. Prostaglandyny to hormony parakrynne powstające z z kwasu arachidonowego (lipid błonowy) na wskutek działania fosfolipazy A2. Krew chorych wykazuje obniżone stężenie tego kwasu w erytrocytach, stąd też często w ramach terapii wspomagającej podaje się kwas eikozapentaenowy. Istotna jest także rola fosfolipazy A2, która uczestniczy w tworzeniu sieci neuronalnej - procesie upośledzonym u schizofreników.

Hipoteza serotoninowa

Halucynacje towarzyszące schizofrenikom można wywołać u zdrowego człowieka podając mu dietylamid kwasu lizergowego (znany także jako LSD). Działa on pobudzająco na serotoninowe receptory metabotropowe 5HT2, które hamują uwalnianie dopaminy w korze przedczołowej.

U schizofreników zaobserwowano zmienioną dystrybucję receptora 5HT2 w obrębie kory czołowej, co wydaje się logiczne biorąc pod uwagę jego znaczenie dla rozwoju mózgu (hipoteza neurorozwojowa). Zaburzenie receptorów 5HT2 to także zaburzenie przekazywania sygnału komorkowego do jądra (np. w celu ekspresji genów) z racji biorącego udział w tym procesie układu fosfatydyloinozytolu. Stosowane leki skierowane na przewodnictwo serotoninergiczne (klozapina, olanzapina) działają głównie poprzez blokadę tychże receptorów. Niwelują tym samym objawy negatywne schizofrenii, poprawiają funkcje poznawcze powodując mniejsze skutki uboczne niż leki skojarzone z dopaminą. Rozwiązują problem potrzeby pobudzenia wydzielania dopaminy w szlaku mezokortykalnym (by znieść objawy ubytkowe, a przy okazji nie pobudzić nadaktywnego już szlaku mezolimbicznego) - receptory 5HT2 słabo kontrolują neurony dopaminowe w szlaku mezolimbicznym, ich blokada nie zwiększy więc wydzielania dopaminy w tych rejonach. Antagoniści receptorów 5HT2 zwiększają także wydzielanie dopaminy w szlaku nigrostratalnym i guzkowo-lejkowym, stąd można stosować je wspomagająco przy klasycznym blokowaniu receptorów D2. Ciekawym lekiem wydaje się być risperidon blokujący zarówno receptory 5HT2 jak i D2, wiążący się w pierwszej kolejności do receptorów serotoninowych. Gdy kontroli serotoninowej brak (jak np. w nadaktywnym szlaku mezolimbicznym), risperidon będzie blokował receptory D2 niwelując objawy wytwórcze i ubytkowe schizofrenii i nie powodując tym samym parkinsonizmu czy hiperprolaktynemii.

Hipoteza immunologiczna

Schizofrenicy posiadają także zaburzenia w funkcjonowaniu i budowie układu immunologicznego. Występują u nich atypowe komórki P i limfocyty B oraz charakterystyczne dla chorób autoimmunizacyjnych przesunięcia w zakresie subpopulacji limfocytów T. Posiadają przeciwciała specyficzne skierowane przeciwko strukturom mózgowym (kora czołowa, przegroda mózgu, hipokamp) i przeciwciała niespecyficzne wiążące składniki komórkoww (jądro, antygen Smitha, kardiolipina, DNA czy histony). Potwierdza to hipotezę organicznej choroby mózgu - w tym przypadku byłaby to choroba autoimmunizacyjna.

Odnotowano także różnice w stężeniach następujących cytokin, które pozwalają wnioskować o charakterze choroby:

• Interleukina 1β – cytokina stanu zapalnego – jej stężenie wyraźnie rośnie podczas pierwszego epizodu schizofrenicznego;

• Interleukina 2 – czynnik wzrostu dla limfocytów T i komórek NK, ma liczne receptory w hipokampie i neuronach regulujących przekaźnictwo dopaminergiczne – podczas zaostrzeń choroby jej stężenie spada w surowicy, a rośnie w płynie mózgowo-rdzeniowym;

• Interleukina 6 – silnie pobudza procesy zapalne i hamuje wydzielanie TNF (czynnika nekrozy komórek nowotworowych) – występuje w dużym stężeniu u chorych opornych na leczenie farmakologiczne.

Schizofreników cechuje nieprawidłowa reakcja leukocytów na czynniki indukujące produkcję interferonu-α (czynnika antynowotworowego i antywirusowego). W Polsce, we wrocławskiej klinice podejmowano próby leczenia objawów ubytkowych schizofrenii poprzez podawanie im interferonu.

Sens terapii...

Ciężko jednoznacznie opisać przyczynę wystąpienia schizofrenii i określić ‘target’ terapii, ale dysponujemy olbrzymim arsenałem środków farmakologicznych pozwalającym chorym na ‘normalne’ życie i funkcjonowanie w społeczeństwie. Największym wyzwaniem nie jest jednak odpowiednie dopasowanie terapii, lecz namówienie chorego do dobrowolnego przyjmowania leków. Schizofrenicy alienują się czując wrogość ze strony otoczenia, trudno zdobyć ich zaufanie. Nic dziwnego – tak jak bezdyskusyjnie przyjmiemy informację o tym, iż mamy wadę serca, tak bardzo trudno postrzegać siebie samego jako osobę chorą psychicznie. Chorzy na schizofrenię często czują się ponadprzeciętni, mający ‘królestwo nie z tego świata’ i prędzej uwierzą, iż to wszyscy wokół są ‘nienormalni’. Terapia wymaga też dużo cierpliwości – choć synapsy dopaminowe są blokowane niemal natychmiastowo, leki zaczynają działać dopiero w kilka tygodni po rozpoczęciu ich przyjmowania (uruchamiany długotrwały proces taki jak np. modulacja ekspresji genów).

Schizofrenia jest niewyleczalna - na dzień dzisiejszy nie jesteśmy w stanie poprawiać nieprawidłowo wytworzonych połączeń neuronalnych, lecz kto wie, co przyniesie nowy dzień w nauce…

Bibliografia:

1. Bilikiewicz A.: Psychiatria T.1 - podstawy psychiatrii, Wrocław 2002
2. Kępiński A.: Schizofrenia, Warszawa 1976
3. Kalat J.W.: Biologiczne podstawy biopsychologii, 2004
4. Vetulani J.: Wykłady z neurobiologii zachowania i etologii, Kraków 2007
5. Üstün T.B., Bertelsen A.: ICD-10 Zaburzenia psychiczne u osób dorosłych, 1996
6. Rybakowski J.: Dopaminowa teoria schizofrenii, XIX Zimowa Szkoła IF-PAN, Mogilany 2002
7. Pietraszek M.: Glutaminianergiczna teoria schizofrenii, XIX Zimowa Szkoła IF-PAN, Mogilany 2002
8. Dębiec J.: Opętanie, Kraków 2000

9. http://www.schizophrenia.com/history.htm

Powyższy artykuł zawiera elementy mojej pracy przejściowej.