Chcesz być młody i zdrowy? – unikaj cukrów
Z zaleceń żywieniowych większość z nas pamięta, że należy jak ognia unikać tłuszczy, szczególnie tych nasyconych. Negatywne efekty spożywania cukrów kojarzą się raczej z próchnicą i otyłością. Tymczasem są to stosunkowo łagodne skutki, w porównaniu z tym, jakiego spustoszenia w naszym organizmie potrafią dokonać cukry. Wszystkiemu winna jest glikacja, czyli nieenzymatyczna glikozylacja białek, która zachodzi spontanicznie w żywych organizmach. Z wiekiem produkty tych reakcji kumulują się w naszym organizmie, wpływają na starzenie się i mogą prowadzić do rozwoju szeregu chorób takich jak np. miażdżyca, zaćma, choroba Alzheimera. W artykule podjęto próbę przybliżenia molekularnych aspektów reakcji glikacji i jej wpływu na organizmy żywe.
Wprowadzenie
Wiele białek w naszym organizmie jest glikozylowanych, czyli zawiera reszty cukrowe przyłączone do łańcuchów polipeptydowych. Łańcuchy oligosacharydowe są bardzo istotne do prawidłowego funkcjonowania tych białek. Trzeba jednak pamiętać, że te reakcje przyłączania reszt cukrowych do białek są ściśle kontrolowane przez specyficzne enzymy – glikozylotransferazy. Zarówno budowa drzewka oligosacharydowego jak i miejsce przyłączenia go do polipeptydu są ściśle określone. Węglowodany mogą być przyłączane do glikoprotein albo poprzez wiązanie N-glikozydowe do reszty asparaginy, albo przez wiązanie O-glikozydowe do reszty seryny lub treoniny. Dodatkowo reakcje glikozylacji są ograniczone do specjalnych miejsc w komórce do tego przeznaczonych – zachodzą w świetle retikulum endoplazmatycznego oraz aparatu Golgiego.
Reakcja glikacji zachodzi w zupełnie odmienny sposób, a jej końcowym efektem nie jest powstanie funkcjonalnych glikoprotein, ale wytworzenie wiązań krzyżowych między białkami, doprowadzenie do utraty funkcji i agregacji białek. Glikacja jest procesem nieenzymatycznym, zachodzącym spontanicznie, a więc nie jest w żaden sposób kontrolowana. Jej efekty można łatwo zaobserwować wlewając roztwór białek do stężonego roztworu cukrów - po pewnym czasie białka zmienione w wyniku reakcji z cukrem stają się żółtobrunatne. Jeśli zamiast roztworu białek użyjemy soczewki wyizolowanej z oka zaobserwujemy zmętnienie soczewki pod wpływem cukrów i jej upodobnienie do soczewki oka dotkniętego zaćmą.
Jak przebiega glikacja?
Glikacja dotyczy przede wszystkim białek, które zawierają reszty lizyny. Jest to związane z mechanizmem reakcji glikacji – początkowy etap opiera się na wytworzeniu wiązania pomiędzy grupą karbonylową cukrowca i grupą aminową białka (lizyna jest źródłem wolnej grupy aminowej). W ten sposób powstaje zasada Schiffa, która po okresie mniej więcej kilku tygodni ulega przegrupowaniu dając w efekcie tzw. produkt Amadori’ego. Produkt reakcji Amadoriego może wchodzić w rekcje z aminokwasami innych białek. W efekcie tworzą się niepożądane wiązania krzyżowe pomiędzy białkami, tworzą się duże kompleksy zwane agregatami Maillarda lub AGE (ang. advanced glycation end products). Poniżej przedstawiono schemat reakcji glikacji z wyszczególnieniem kolejnych etapów:
Rysunek 1. Schemat reakcji glikacji
Glikacja jest rodzajem chemicznej modyfikacji białek, a to nie pozostaje bez znaczenia dla funkcji protein. Ponieważ aktywność białek jest ściśle związana z ich budową, każda niekontrolowana modyfikacja potencjalnie może prowadzić do zaburzeń. Wiele istotnych białek naszego organizmu wykazuje zmiany czynnościowe pod wpływem glikacji. Są to m.in. : albumina osoczowa, hemoglobina, antytrombina III, apolipoproteina B, dysmutaza ponadtlenkowa, krystalina, kolagen i wiele, wiele innych. Naturalny proces wymiany białek w organizmie umożliwia usunięcie glikowanych protein i zastąpienie ich niezmienionymi odpowiednikami. Dzięki temu komórki naszego organizmu mogą sprawnie przeprowadzać niezbędne dla życia, biochemiczne reakcje mimo obecności w ustroju czynników modyfikujących białka. Niestety system ten nie jest niezawodny i nie można całkowicie na nim polegać. Związane jest to z kilkoma czynnikami. Po pierwsze należy pamiętać, że nie wszystkie białka w organizmie są wystarczająco często wymieniane, a niektóre tak jak krystality soczewki oka – w ogóle nie mają szans na wymianę przez całe życie osobnika. Poza tym wraz z wiekiem biochemiczny „obrót” białek jest znacznie wolniejszy i mniej efektywny. Gdy powstaną już produkty AGE, często tworzą duże agregaty trudne do usunięcia.
Glikacji sprzyjają przede wszystkim podwyższony poziom monocukrów redukujących oraz długi czas kontaktu białek z tymi sacharydami. Dlatego szczególnie narażeni są cukrzycy. Dla zdrowego organizmu niebezpieczne są duże dawki cukrów prostych, szczególnie podane na pusty żołądek. Warto o tym pomyśleć „fundując” sobie słodkiego batona na śniadanie. Co się dzieje w naszym organizmie, gdy dostarczamy mu „cukrowej bomby”?
Glikacja białek osocza
Albumina jest bardzo ważnym białkiem osocza, występującym w dużych ilościach. Spełnia głównie ważne funkcje transportowe – umożliwia transport w osoczu makrocząsteczek nierozpuszczalnych w fazie wodnej, jak np. bilirubina (jeden z głównych barwników żółciowych, powstaje podczas rozpadu hemoglobiny erytrocytów) czy długołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Glikacja albuminy upośledza jej funkcje transportowe, znacznie zmniejszając jej powinowadztwo do transportowanych cząstek – dla bilirubiny dwukrotnie, a dla kwasów tłuszczowych aż dwudziestokrotnie.
Glikacja białek znajdujących się na błonie erytrocytu zmniejsza sprężystość owej błony. To oznacza mniejszą podatność erytrocytu na odkształcenia, co jest szczególnie ważne przy przepływie krwi w naczyniach włosowatych, które niejednokrotnie mają mniejszą średnicę niż średnica erytrocytu. Sprężystość błony i duża możliwość odkształceń zapobiega przedwczesnemu uszkodzeniu erytrocytu, a także zatykania naczyń włosowatych. Stąd też cukrzycy mają problem z krążeniem, np. w kończynach.
Apolipoproteina B, będąca składnikiem LDL ulega glikacji w miejscu odpowiedzialnym za oddziaływanie z receptorem dla LDL na powierzchni fibroblastu. W takiej sytuacji receptor nie rozpoznaje LDL, lub rozpoznaje go bardzo słabo. Efektem jest zaburzenie procesu internalizacji i degradacji LDL przez komórki. Jeśli komórki nie pobiorą LDL, to pozostanie on w osoczu, zwiększy się jego stężenie we krwi. To z kolei zwiększa szanse na osadzenie się cholesterolu na ścianach naczyń krwionośnych i zapoczątkowanie tworzenia blaszek miażdżycowych.
Glikacja krystalin
Krystaliny są szczególnymi białkami naszego ustroju – występują w dużym stężeniu w soczewce oka. Zapewniają przezroczystość soczewki, a to z kolei umożliwia nam wyraźne widzenie. Komórki tworzące soczewkę, aby móc zapewnić pełną przezroczystość muszą w trakcie swojego rozwoju pozbyć się wielu organelli w tym najważniejszej – jądra. Jądro komórkowe jest duże i ma odmienny współczynnik załamania światła niż np. cytoplazma – pozostawienie go spowodowało by rozpraszanie światła na soczewce i powstanie zamglonego obrazu na siatkówce. Brak jądra ma swoje poważne konsekwencje – oznacza m.in. brak materiału genetycznego zawierającego informacje o sekwencji białek. Wobec tego niemożliwa jest wymiana białek na nowe. Proteiny utworzone w początkowym okresie rozwoju komórek (gdy miały jeszcze jądra) muszą spełniać swoje funkcje przez cały okres życia osobnika. Z czasem jednak ulegają stopniowym modyfikacjom i uszkodzeniom, co może prowadzić do zaburzenia ich struktury i wytrącania się w postaci agregatów. Takie strąty mogą powodować zmętnienie soczewki – krystality są białkami opiekuńczymi, których rolą jest m.in. zapobieganie powstawaniu takich agregatów. Glikacja krystalin nie tylko zmniejsza ich aktywność ochronną wobec innych białek, ale powoduje powstawanie agregatów samych krystalin ! Wykazano, że soczewki osób z zaćmą, jak i osób zdrowych, ale starszych wykazują większą zawartość glikozylowanych białek w porównaniu z soczewkami młodych, zdrowych osób. Zwierzęcym modelem używanym do badania zaćmy są najczęściej szczury, u których wywołano cukrzycę streptozotocyną (antybiotyk wykazujący szczególne powinowadztwo do DNA komórek β – trzustki; powoduje degradację matrycy DNA, z którą się złączy)
Glikacja kolagenu
Kolagen jest kolejnym białkiem długo pozostającym w organizmie. Jest składnikiem macierzy zewnątrzkomórkowej, buduje skórę, paznokcie, włosy, stawy, naczynia krwionośne itd. Glikacja kolagenu i jego późniejsze sieciowanie w struktury AGE powoduje zwiększoną sztywność włókien kolagenowych. Stają się one mniej podatne na trawienie enzymatyczne i wykazują zmniejszoną rozpuszczalność. Oprócz tego, że pod wpływem glikacji kolagen może tworzyć wiązania krzyżowe pomiędzy swoimi podjednostkami, to wytworzona w ten sposób sieć może pułapkować także inne białka jak np. immunoglobuliny czy LDL. Jeżeli taka sytuacja zachodzi w ścianach naczyń krwionośnych, to gromadzenie cholesterolu zawartego w LDL może przyczynić się do powstania płytek miażdżycowych. Zaskakujący może się wydawać fakt, że miażdżycę może wywołać nie tylko nadmierne spożywanie cholesterolu, ale przede wszystkim nadmierne spożywanie cukrów prostych. Badania na zwierzętach wykazały, że wysoka ilość spożywanych cukrów jest groźniejsza z punktu widzenia rozwoju miażdżycy niż wysoka ilość spożywanego cholesterolu. Dzieje się tak ze względu na to, że wprowadzany do organizmu cholesterol łącząc się z prawidłowymi cząsteczkami lipoprotein, może być efektywnie transportowany we krwi do komórek docelowych, które dzięki swoim receptorom są zdolne do pobrania cholesterolu i jego zmetablolizowania. Wysoka zawartość cukrów prostych we krwi, poprzez glikację białek wpływa na pułapkowanie cząsteczek zawierających cholesterol w ścianach naczyń krwionośnych i dodatkowo utrudnia pobranie cholesterolu przez komórki mogące go metabolizować (modyfikacja LDL opisana wyżej). Zwiększona sztywność kolagenu i trudności z jego wymianą prowadzą do efektów kojarzących się ze starzeniem takich jak np. pojawienie się zmarszczek, zmatowienie i wysychanie skóry, zmatowienie i przerzedzenie włosów, kruchość naczyń krwionośnych objawiająca się np. pękającymi naczynkami, wybroczynami skórnymi itp., itd.
Glikacja a układ nerwowy
Produkty AGE mogą mieć także swój udział w procesie starzenia się neuronów oraz mogą być jedną z przyczyn rozwoju choroby Alzheimera. Badania wskazują, że produkty AGE mogą wywoływać stres oksydacyjny w neuronie, a także zaburzać komórkowy metabolizm glukozy. Poza tym mielina będąca głównym składnikiem osłonki nerwów obwodowych ulega glikacji, co stwierdzono u cukrzyków. Mielina zmodyfikowana przez późne produkty glikacji wykazuje działanie chemotaktyczne dla monocytów. Te komórki układu odporności przedostają się w okolice zmienionego nerwu i rozpoczynają wchłanianie osłonki mielinowej. Ten proces obserwowany jest w chorobie będącej jednym z powikłań cukrzycy – neuropatii cukrzycowej, ale przypuszcza się, że podobny mechanizm prowadzi do upośledzenia funkcji nerwów obwodowych występującego u wielu osób w podeszłym wieku.
Co jeszcze?
Opisane powyżej efekty oddziaływania cukrów i produktów glikacji na nasz organizm to zaledwie wierzchołek góry lodowej. Artykuł nie wyczerpuje podjętego tematu, który jest niezwykle szeroki. Istnieje cały szereg zagadnień związanych np. z receptorami dla AGE znajdującymi się na powierzchni niektórych komórek naszego organizmu. Po raz pierwszy wykryto receptory dla AGE (RAGE) na powierzchni makrofagów. Zauważono, że przy ich udziale następuje endocytoza i degradacja późnych produktów glikacji. Jednak to nie jedyne efekty – interakcja AGE z ich receptorami prowadzi do zwiększenia produkcji i wydzielania przez komórkę niektórych cytokin, jak np. IL-2 czy TNF – α. Produkty AGE stanowią także czynnik chemotaktyczny dla pewnych komórek układu odpornościowego. Istnieje szereg innych procesów wywołanych w podobny sposób, o których nie wspomniano w tym artykule. W konsekwencji obserwuje się m.in. zaburzenie czynności płytek krwi prowadzące do zwiększenia ich skłonności do agregacji i adhezji, zmniejszenie wydzielania przez komórki śródbłonka jednego z czynników antykoagulacyjnych oraz zmniejszenie aktywności fibrynolitycznej w osoczu. Są to dodatkowe czynniki przyspieszające powstawanie płytek miażdżycowych. Dziś znanych jest co najmniej kilka rodzajów receptorów dla AGE, poznano w większości ich struktury, można też kupić przeciwciała przeciwko tym receptorom.
Smaczna glikacja
Ze względu na niespecyficzny charakter reakcji Maillarda można się domyślać, że zachodzi ona nie tylko w organizmie, ale także poza ustrojem, wszędzie tam gdzie białka i cukry proste mogą ze sobą oddziaływać. Rzeczywiście tak jest. Co więcej w tym przypadku produkty tej reakcji są pożądane i…. smaczne. Pierwszy opis tej reakcji, który powstał na początku dwudziestego wieku, odnosił się do zjawiska brązowienia żywności podczas pieczenia i smażenia żywności. Dopiero później zauważono, że podobne procesy mogą zachodzić w żywych komórkach i mają związek z postępującym starzeniem się tkanek a także odgrywają rolę w patogenezie wielu chorób.
Wszechobecność cukrów
Coraz trudniej jest unikać cukrów prostych w naszej diecie. Substancje słodzące, a szczególnie glukoza i fruktoza dodawane są nagminnie do bardzo wielu produktów. Cukry są obecne nie tylko w słodyczach, ale także w napojach (często soki owocowe są dodatkowo dosładzane), jogurtach, niektórych pastach rybnych, wielu półproduktach. Czytając skład różnych produktów można się zdziwić do czego producenci zdolni są dodać cukru. Żyjąc w pośpiechu coraz bardziej jesteśmy skłonni do korzystania ze słodkich przekąsek i kupowania gotowych posiłków wymagających jedynie podgrzania. Nie ma jednak powodu do paniki. Choć powinno się unikać spożywania słodkości, to jednak od kostki czekolady wielka krzywda nam się nie stanie. Najbardziej niekorzystna sytuacja występuje przy jedzeniu większej ilości produktów zawierających cukry proste na pusty żołądek. Trzeba mieć świadomość, że efekty naszych dzisiejszych nawyków żywieniowych będą widoczne dopiero po wielu latach. Oczywiście całkowite wyeliminowanie węglowodanów z diety nie jest ani korzystne, ani możliwe, nie dałoby również gwarancji wiecznego życia bez efektów starzenia się. Warto jednak rozumieć w jaki sposób te związki mogą wpływać na nasze zdrowie, choćby po to, żeby móc bardziej świadomie dobierać sobie jadłospis.
Bibliografia
Arkadiusz Styszyński, Katarzyna Korybalska, Katarzyna Wieczorowska-Tobis Nieenzymatyczna glikozylacja białek – potencjalna rola w patogenezie chorób i starzeniu Gerontologia Polska 2001, Nr 9 (I)
Sławomir Ambroziak ''Glukoza – sprawca starości'' Żyjmy dłużej 2001, Nr 7
At Last - Why Sugar Kills!, BBC World Service 1989-10-10
Ralf Dahm Dying to see, Scientific American, Październik 2004
Kategorie: Biochemia